Список документов проекта: Рэнезин ДОП ДОЗИРОВКА 500 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, Микро Лабс (расширение регистрации)

https://prj.chorich.ru/doculister.php?id=33B3EB08B2EF3308

Название Комментарий

МОДУЛЬ 1_REQUIRES RU

1.1▼ Письмо к экспертам|Explanation letter – “For experts attention”
1.1▼ Содержание|Table of contents
1.2 Общая документация:|General info:
1.2.1▼ Заявление| Application

Приложения к заявлению:|Appendixes to application:

- Письменное подтверждение держателя РУ, что регистрация ЛП не нарушает прав третьих лиц на интеллектуальную собственность.
- Written confirmation of the MA holder that the registration of the FP does not violate the intellectual property rights of third parties.By a template attached. On the company’s MAH letter-head. Scan
- Письмо уполномоченного лица по качеству о соответствии условий производства заявленного на регистрацию ЛП требованиям Правил надлежащей производственной практики Союза (аналогично 1.6.7)| A letter from quality authorized person on the compliance of production conditions of the FP declared for registration with the requirements of the EAEU GMP (similarly to 1.6.7). Obligatory On the company’s MAH letter-head. Signed by quality authorized person and certified by the manu-facturer's stamp.
1.2.3 Копия сертификата на ЛП, согласно формату, рекомендованному ВОЗ, выданного уполномоченным органом страны-производителя и/или документ, подтверждающий регистрацию в стране-производителе и (или) в стране-держателе регистрационного удостоверения (при наличии).
1.2.3 A copy of the CoPP, according to the format recommended by WHO, issued by the authorized body of the country of origin and/or the document confirming the registration of the FP in the country of origin and (or) in the country of the MAH (If available ). If available send a copy

1.3 ОХЛП, ИМП (ЛВ), маркировка|Summary of Product Characteristics (SMPC), Instruction for Medical Use, Labeling

1.3.1▼ Проект общей характеристики лекарственного препарата на русском языке.Написан; сверить с финальной НД (дополнить, скорректировать)
1.3.1▼ Draft of SMPC in Russian.
1.3.1▼ Проект инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата или листок-вкладыш на русском языке.Написан; сверить с финальной НД (дополнить, скорректировать)
1.3.1▼ Draft of Instruction for medical use of pharmaceutical product (or patient package leaflet) in Russian.
1.3.2▼ Проект маркировки лекарственного препарата на русском языке.
1.3.2▼ Макет вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата на русском языке.Текст для разработки макетов отправлен производителю
1.3.2▼ Макет первичной (внутренней) упаковки лекарственного препарата на русском языке.Текст для разработки макетов отправлен производителю
1.3.4 ОХЛП и ИМП, одобренных уполномоченным органом страны-производителя и (или) страны-держателя РУ с датой последнего пересмотра, заверенные уполномоченным лицом держателя регистрационного удостоверения лекарственного препаратаНужно направить на перевод в априори ОХЛП (инностр)
1.4.1▼ Информация по регуляторному статусу лекарственного препарата в других странах (при наличии).Приложена РУ (1000 мг)
1.4.1▼ List of countries in which the pharmaceutical product is registered (with indication of MA numbers, registration date); list of countries to which registration has been submitted; list of countries in which registration was refused or the circulation was suspended (If available).Fill in the template attached. Certified by the MAH. Scan

1.5 Документы по качеству|Quality documents

1.5.1 Сертификат соответствия статье ФЕАЭС или Европейской фармакопеи по губчатой энцефалопатии или документ, выданный уполномоченными органами ветеринарного надзора страны происхождения сырья, в случае использования фармацевтических субстанций животного происхождения (если применимо).
1.5.1 BSE/TSE certificate about compliance to EAEU Pharmacopoeia monograph or to European requirements on spongiform encephalopathy or a document issued by the authorized bodies of veterinary supervision of the country of origin of the animal raw material.By a template attached. On the company’s MAH letter-head. Scan Also please send an updated BSE statement of lactose. Attached is an example of a statement that is valid until 2023
1.5.2 Письмо или копия письма держателя МФАФС с обязательством сообщать о всех изменениях производителю лекарственного препарата и уполномоченному органу государства-члена ЕАЭС, прежде чем какие-либо существенные изменения будут внесены в МФАФС (с подписью уполномоченного лица по качеству с переводом, заверенным держателем РУ или нотариально).
1.5.2 Guarantee Letter from the Drug Master File holder (DMF) about obligation of advance notice of the pharmaceutical product manufacturer and the authorized body of the EAEU member state of all changes before any significant changes are made to the DMF. (The Letter must be signed by a quality authorized person).By a template attached.
1.5.3▼ Письмо, подтверждающее согласие держателя МФАФС на представление документов закрытой части МФАФС по запросу уполномоченного органа государства-члена ЕАЭС.
1.5.3▼ Confirmation Letter from DMF holder to submit documents of the DMF closed part at the request of the EAEU authorized state body (MOH).By a template attached.
1.5.7▼ Проект нормативного документа по качеству для лекарственного препарата.| Draft of quality Normative Document for pharmaceutical product in accordance with EAEU rules in Russian.

1.6 Документы по производству|Production documents

1.6.7▼ Письмо уполномоченного лица по качеству о соответствии условий производства заявленного на регистрацию (приведение) лекарственного препарата требованиям Правил надлежащей производственной практики Союза, в том числе в отношении исходных материалов для каждой производственной площадки, используемой в процессе производства лекарственного препарата и активной фармацевтической субстанции, включая площадки, на которых осуществляются контроль качества и контроль в процессе производства. Obligatory On the company’s MAH letter-head. Signed by quality authorized person and certified by the manu-facturer's stamp.
Письмо должно быть подписано уполномоченным лицом по качеству и заверено печатью (штампом) производителя при необходимости с переводом на русский язык.|A letter from quality authorized person on the compliance of production conditions of the pharmaceutical product declared for registration (harmonization) with the requirements of the EAEU GMP, including with respect to raw materials and API for each manufacturing site.
The letter must be signed by quality authorized person and certified by the manufacturer's stamp.

1.7 Информация о специалистах|Information about specialists

1.8 Специфические требования для различных типов заявлений|Specific Requirements for Different Application Types

1.8.2 Документы по клиническим исследованиям и резюме для обоснования заявления на регистрацию|Clinical Trials Documents and Justification letters for justification registration application

1.8.2.1 Разрешение уполномоченного органа на проведение клинического исследования, в том числе на внесенные поправки (при наличии).
1.8.2.1 Approval of the authorized body to conduct a clinical trial in EAEU countries, including the approved variations (If available).
1.8.2.2 Перечень проведенных инспекций на соответствие надлежащей клинической практике (GCP) ЕАЭС (при наличии).
1.8.2.2 List of conducted inspections for compliance with Good clinical practice (GCP) (If available).
1.8.2.6 Резюме для заявления на регистрацию воспроизведенных, гибридных или биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов (если применимо).| Resume for application for registration of generic, hybrid or biosimilar pharmaceutical products (If applicable).
1.8.3 Таблица с перечнем клинических исследований (если применимо).
1.8.3 Table with a list of clinical trials (If available).

1.9 Документы заявителя об оценке потенциальной опасности для окружающей среды (при наличии)|Applicant’s documents on the assessment of the potential hazard to the environment (If available)

1.9.1▼ Письмо заявителя о том, что лекарственные препараты содержат генетически модифицированные организмы или получены из них (если применимо).
1.9.1▼ Applicant’s letter stating that the pharmaceutical product contains genetically modified organisms or is derived from them (If applicable).By a template attached. On the company’s MAH letter-head. Scan

1.10 Информация относительно фармаконадзора заявителя в государстве-члене ЕАЭС.|Information regarding the applicant's pharmacovigilance in the EAEU Member State.

1.10.3 План управления рисками на лекарственный препарат, заявляемый на регистрацию в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС.Подготовлен и подписан; после сверки ОХЛП и ЛВ с финальной НД - скорректировать приложения ПУР

2 М MODULЕ РЕЗЮМЕ ОТД_REQUIRES RU

2.1 Content of modules 2-5
2.1 Содержание модулей 2–5
2.2 Introduction to CTD
2.2 Введение в ОТД
2.3 Quality overall summary
2.3 Общее резюме по качеству
2.3.S General description of APIPlease provide Take into account comments to 3.2.S
2.3.S Общее описание АФС
2.3.S.1 A summary of general information about starting materials and raw materials
2.3.S.1 Резюме общей информации относительно исходных материалов и сырья АФС
2.3.S.2 General description of the API manufacturing process
2.3.S.2 Общее описание процесса производства АФС
2.3.S.3 General description of characterization of API
2.3.S.3 Общее описание характеристик АФС
2.3.S.4 General description of API quality control
2.3.S.4 Общее описание контроля качества АФС
2.3.S.5 General description of reference standards and materials
2.3.S.5 Общее описание стандартных образцов или материалов АФС
2.3.S.6 General description of the API closure (packaging) system
2.3.S.6 Общее описание системы упаковки (укупорки) АФС
2.3.S.7 General description of stability API
2.3.S.7 Общее описание стабильности АФС
2.3.Р General description of finished productPlease provide taking into account comments to other sections.
2.3.Р Общее описание лекарственного препарата
2.3.Р.1 General description and composition of finished product
2.3.Р.1 Общее описание и состав лекарственного препарата
2.3.Р.2 General description of pharmaceutical development
2.3.Р.2 Общее описание фармацевтической разработки лекарственного препарата
2.3.Р.3 General description of the manufacturing process of finished product
2.3.Р.3 Общее описание процесса производства лекарственного препарата
2.3.Р.4 General description of quality control of excipients
2.3.Р.4 Общее описание контроля качества вспомогательных веществ
2.3.Р.5 General description of quality control of finished product
2.3.Р.5 Общее описание контроля качества лекарственного препарата
2.3.Р.6 General description of reference standards or materials of finished product
2.3.Р.6 Общее описание стандартных образцов или материалов лекарственного препарата
2.3.Р.7 General description of container closure (packaging) system for finished product
2.3.Р.7 Общее описание системы упаковки (укупорки) лекарственного препарата
2.3.Р.8 General description of the stability for finished product
2.3.Р.8 Общее описание стабильности лекарственного препарата
2.3.R Summary of regional information
2.3.R Резюме региональной информации
2.4 Non-clinical overview
2.4 Обзор (литературный) доклинических данных
2.5 Clinical overview
2.5 Обзор (литературный) клинических данных
2.6 Non-clinical (preclinical) Trials Summary
2.6 Резюме доклинических исследований
2.6.1 Introduction
2.6.1 Введение
2.6.2 Pharmacology Written Summary
2.6.2 Резюме фармакологических исследований в текстовом формате
2.6.3 Pharmacology Tabulated Summary
2.6.3 Резюме фармакологических исследований в виде таблиц
2.6.4 Pharmacokinetics Written Summary
2.6.4 Резюме фармакокинетических исследований в текстовом формате
2.6.5 Pharmacokinetics Tabulated Summary
2.6.5 Резюме фармакокинетических исследований в виде таблиц
2.6.6 Toxicology Written Summary
2.6.6 Резюме токсикологических исследований в текстовом формате
2.6.7 Toxicology Tabulated Summary
2.6.7 Резюме токсикологических исследований в виде таблиц
2.7 Clinical Trials Summary
2.7 Резюме клинических исследований
2.7.1 Summary of biopharmaceutics and associated analytical methods
2.7.1 Резюме биофармацевтических исследований и связанных с ними аналитических методов
2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies
2.7.2 Резюме исследований по клинической фармакологии
2.7.3 Summary of Clinical Efficacy
2.7.3 Резюме по клинической эффективности
2.7.4 Summary of Clinical Safety
2.7.4 Резюме по клинической безопасности
2.7.5 Copies of literature references used
2.7.5 Копии использованных литературных источников
2.7.6 Synopses of Individual Studies
2.7.6 Краткий обзор индивидуальных исследований

3 M MODULE КАЧЕСТВО

3.1 Table of Contents of Module 3
3.1 Содержание модуля 3

3.2.S Active pharmaceutical ingredient (API)

3.2.S Активная фармацевтическая субстанция (АФС)

3.2.S.2 API manufacturing process

3.2.S.2 Процесс производства АФС

3.2.S.2.3 Control of API starting materialsОтсутствует, т.к. полностью закрытая часть. закрытую часть не присылали.
3.2.S.2.3 Контроль исходных материалов АФССделать ссылку на закрытую часть МФАФС
3.2.S.2.4 Control of critical steps and intermediates in the API manufacturing process_REQUIRES RU
3.2.S.2.4 Контроль критических стадий и промежуточной продукции при производстве АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.2.5 Validation of API manufacturing process_REQUIRES RU
3.2.S.2.5 Валидация производственного процесса АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД

3.2.S.3 Description of API characteristics

3.2.S.3 Описание характеристик АФС

3.2.S.3.1 Сведения о подтверждении структуры и других характеристик активной фармацевтической субстанцииНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.3.2 Information of API impurities_REQUIRES RU1) On page 231 please correct batch number from 308210 to A308210 (as per CoA on page 232) 2) On page 284 please correct batch number from RD/RZ/XylenolO-(2chloroacetyl)/01 to RD/RZ/Xylenol O-(2-chloro acetyl)/1809/873 (as per CoA on page 285) 3) On page 81 please correct batch number from 187003 to NAG-D-201807003 (as per CoA on page 82) 4) On page 300 please correct batch number from RD/RZ/ZEN-I/Meta isomer/1809/835 to RD/RZ/ZEN-I/Meta Imp isomer/1809/835 5) On page 319 please correct batch number from RD/RZ/ZEN-I/Para isomer/1809/834 to RD/RZ/4-methoxy phenol/1809/834 (as per CoA on page 320) 6) On page 354 please correct batch number from RD/RZ/ZEN-I/IMP/1809/837 to RD/Zen-I/Imp/1809/837 (as per CoA on page 355) 7) On page 371 please correct batch number from RD/RZ/Guaifenesin/1808/830 to RD/RZ/Guaifenesin/Imp/1808/830 (as per CoA on page 372) 8) On page 439 please correct batch number from RD/RZ/IMP/1809/858 to RD/RZ/ZEN-II/IMP/1809/858 (as per CoA on page 440) 9) On page 491 please correct batch number from RD/RZ/ZEN-I/IMP/18/013 to RD/ZEN-I/18/013 (as per CoA on page 492) 10) On page 510 please correct batch number from RD/RZ/ZEN/IMP/1809/848 to RD/RZ/IMP/1809/848 (as per CoA on page 511) 11) On page 530 please add «/» in batch number as per CoA on page 531 12) On page 551 please delete «-» in batch number as per CoA on page 552 13) On page 48 please change inhouse labelled name for sr. no. 31 from p-Methoxy impurity to p-Ranolazine (as per CoA on page 562) 14) On page 48 please change inhouse labelled name for sr. no. 31 from « (Anisyl glyceryl) Ranolazine» to «Ranolazine N-linked dimer impurity» and formula weight from 607.74 to 607.73 as per CoA on page 582 15) On page 588 please correct batch number from RRD/RZ/IMP/1809/849 to RD/RZ/IMP/1809/849 and name of impurity from «Ranolazine N4 BIS Oxide» to « Ranolazine N4 Oxide » (as per CoA on page 589) 16) Please swap formulas on page 49 (them doesn’t correspond to CoA on pages 589 and 610) 17) On page 617 please correct batch number from RRD/RZ/IMP/1809/849 A to RD/RZ/IMP/1809/849 A (as per CoA on page 618) 18) On page 609 please correct impurity name from « Ranolazine N1 BIS Oxide » to « Ranolazine N1 Oxide » 19) On page 656 please correct batch number from «-S 5113698 (Merck)) » to « S5113698» 20) On page 674 please correct name of impurity and it’s batch number to «2,5-dimethyl isomer of Ranolazine», batch number RD/RZ/ZEN/IMP/1809/868 21) On page 740 please correct batch number from « RD/RZ/3,4 dimethylisomer/1810/872 » to « RD/RZ/3,4 Dimethyl isomer of Ranolazine/1810/872 » 22) On page 790 please correct batch number from « RD/RZ/m-Ranolazine/1809/862 » to « RD/RZ/m-Ranolazine/1809/862R »
3.2.S.3.2 Сведения о примесях активной фармацевтической субстанцииНУЖЕН ПЕРЕВОД

3.2.S.4 API quality control

3.2.S.4 Контроль качества АФС

3.2.S.4.1 API specification_REQUIRES RU
3.2.S.4.1 Спецификация АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.4.2 Analytical methods for quality control of API (and/or Monographs from EP, USP, BP)_REQUIRES RU1) For test Assay from API and FP manufacturers in preparation of test solution is used «weigh accurately about 0.050 g of test solution…». What is the test solution, which is used for preparation of test solution? Maybe it should be test sample? 2) In FP manufacturer’s STP RTP:HRAN for test Residual solvents in chromatographic conditions split ratio differs with indicated in API manufacturer’s procedure AQC/ST/FP/018D (10:1 and 1:10 respectively). Also GC cycle value differs (35.0 min and 28.0 min respectively). Also in FP manufacturer’s STP in standard preparation are used 7 vials, not 6. But in table with sequence of injection standard solution is used 6 times. Also RSD value differs (15 % and 10 % respectively) Also in calculation formulas doesn’t correspond last number (1000000 and 10000 respectively), whereas all other quantities have the same dimensions and result should be in ppm Please correct or provide validation of that test from FP manufacturer. 3) In FP manufacturer’s STP RTP:HRAN for test Epichlorohydrin content please add sequence and number of injections of solution
3.2.S.4.2 Аналитические методики для контроля качества АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.4.3 Validation reports of API analytical methods_REQUIRES RU1) On page 12 in paragraph 11 RSD for in-house method is indicated as NMT 15.0 %, but in STP AQC/ST/FP/018D RSD value is NMT 25.0 %. Please correct 2) On page 1078 (validation report (reference protocol AH/ADL/VAL/15/34) for test Residual solvents) split ratio doesn’t correspond to indicated in STP AQC/ST/FP/018D (10:1 and 1:10 respectively). Also differs column flow for Perkin gas chromatograph. Also indicated wrong calculation formula. Also validation report doesn’t have resolution between solvent peak as system suitability criteria. Do you have more recent validation report of test Residual solvents? Provided one from 2015 year. 3) Please correct validation report numbers in introduction table for next tests: 10. Chloroacetylchloride – from Report No:AH/ADL/VAL/19/002 to Report No: ADL/VR/MV/19/002 (as per doc. number on page 2947) 18. Benzene – from Report No:AH/ADL/VAL/12/03 to AH/ADL/VAL/17/87
3.2.S.4.3 Валидация аналитических методик для АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.4.4 Batch analyses results for API1) Please provide CoA for two additional batches from API manufacturer, tested as per API manufacturer’s specification AQC/SP/FP/018D rev. 04. We have CoA for batch RZ-19216 2) Please provide CoA API for three batches from FP manufacturer (for same batches as will be provided from API manufacturer).
3.2.S.4.4 Результаты анализа серий АФС
3.2.S.4.5 Justification of API specification_REQUIRES RUPlease provide justification of FP manufacturer’s specification RMS:100R0203R028 as it includes one more parameter Particle size distribution, which is not included in API manufacturer’s specification.
3.2.S.4.5 Обоснование спецификации АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.5 Description of API reference standards and materials1) On page 1 please correct working standard number from FG/WS/0002/19 to FG/WS/0031/19 2) On page 1 please correct standard number of Guiaifenesin from J02G257 to J0G257 3) On page 60 please correct standard number from RD/RZ/m-Ranolazine/1809/862 to RD/RZ/m-Ranolazine/1809/862R 4) On page 108 please correct standard number from NPRS/ZEN-II/09 to PDL/0340/16 (on following NMR spectra NPRS/ZEN-II/09 is A.R. number)
3.2.S.5 Описание стандартных образцов или материалов АФС
3.2.S.6 Описание системы упаковки (укупорки) АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД

3.2.S.7 API stability

3.2.S.7 Стабильность АФС

3.2.S.7.1 Summary of API stability studies_REQUIRES RU1) In paragraph 3.2.S.7.1.9 retest period is 36 months whereas in specification AQC/SP/FP/018D retesting is 1 year. 2) Please update in accordance with comments to 3.2.S.7.3
3.2.S.7.1 Резюме испытаний стабильности АФСНУЖЕН ПЕРЕВОД
3.2.S.7.2 Program of API stability post-registration studiesPlease provide
3.2.S.7.2 Программа пострегистрационных испытаний стабильности АФС
3.2.S.7.2 API stability commitment
3.2.S.7.2 Обязательства относительно стабильности АФС
3.2.S.7.3 API stability data1) Please provide updated completed long-term stability data for 3 batches for 5 years, reference specification is AQC/SP/FP/018D rev. 04 (5 years is shelf life as per CoA of batch RZ-19216). For batches RZ-17050RP, RZ-18202, RZ-18203, RZ-18204 stability data may be completed for 5 years. 2) Please provided updated long-term stability data for all other batches and updated accelerated stability data for batches RZ-20301, RZ-20302, RZ-20303.
3.2.S.7.3 Данные испытаний о стабильности АФС

3.2.Р Finished product (FP)

3.2.Р Лекарственный препарат (ЛП)

3.2.Р.1 Description and composition of the FP_REQUIRES RU1) In sections 3.2.P.1, 3.2.P.3.2, 3.2.P.3.3, 3.2.P.3.5 validation protocol PVP-CEXH revision 00 in drug product formulation it is indicated lactose anhydrous (DCL-15). In dossier of Ranolazine 1000 mg in approved Rus ND and specification for excipient RMS:H:100R2200L023 it is indicated lactose monohydrate (Pharmatose DCL 15). Please make corrections of the 3.2.P.1, 3.2.P.3.2, 3.2.P.3.3, 3.2.P.3.5 - must be written "Lactose monohydrate (Pharmatose DCL 15)" istead of "Lactose anhydrous (DCL15)". 2) Please delete «premium» in type of Hypromellose (Methocel K4M premium) to be similar as in ND.
3.2.Р.1 Описание и состав ЛП
3.2.P.2 Pharmaceutical development of the FPPlease provide
3.2.P.2 Фармацевтическая разработка ЛП
3.2.Р.2.1 Components of the FP
3.2.Р.2.1 Компоненты ЛП
3.2.Р.2.1.1 API REQUIRES RU
3.2.Р.2.1.1 АФС
3.2.Р.2.1.2 Excipients_REQUIRES RU
3.2.Р.2.1.2 Вспомогательные вещества
3.2.P.2.2 Finished product (FP)_REQUIRES RU
3.2.P.2.2 ЛП
3.2.Р.2.2.1 Formulation development FP_REQUIRES RU
3.2.Р.2.2.1 Разработка лекарственной формы ЛП
3.2.Р.2.2.2 Overages of the FP REQUIRES RU
3.2.Р.2.2.2 Производственные избытки ЛП
3.2.Р.2.2.3 Physicochemical and biological properties_REQUIRES RU
3.2.Р.2.2.3 Производственные избытки ЛП
3.2.Р.2.3 Manufacturing process development of the FP_REQUIRES RU
3.2.Р.2.3 Разработка производственного процесса ЛП
3.2.Р.2.4 Container closure system FP_REQUIRES RU
3.2.Р.2.4 Система упаковки ЛП
3.2.Р.2.5 Microbiological properties FP_REQUIRES RU
3.2.Р.2.5 Микробиологические характеристики ЛП
3.2.Р.2.6 Compatibility of the FP_REQUIRES RU
3.2.Р.2.6 Совместимость ЛП

3.2.P.3 Manufacturing process of the FP

3.2.P.3 Процесс производства ЛП

3.2.Р.3.2 FP batch formula1) Please make corrections of the 3.2.P.1, 3.2.P.3.2, 3.2.P.3.3, 3.2.P.3.5 - must be written "Lactose monohydrate (Pharmatose DCL 15)" istead of "Lactose anhydrous (DCL15)". 2) Please delete «premium» in type of Hypromellose (Methocel K4M premium) to be similar as in ND.
3.2.Р.3.2 Состав на серию ЛП
3.2.Р.3.3 Manufacturing Process of the FP and Process Controls_REQUIRES RU1) Please make corrections of the 3.2.P.1, 3.2.P.3.2, 3.2.P.3.3, 3.2.P.3.5 - must be written "Lactose monohydrate (Pharmatose DCL 15)" istead of "Lactose anhydrous (DCL15)". 2) On page 3 paragraph 2.5 instead of Ranolazine it is added Aceclofenac. Please correct. 3) On page 8 paragraph 14.1 limits for tests Appearance, Uniformity of weight and Friability do not correspond to those in specification for coated tablets. Also test Weight of 20 tablets is not included in specification. 4) On page 4 stage 6 limit for Loss of drying (NMT 2.5 %) doesn’t correspond to that in validation report PVR-CEXH revision 00 (NMT 2.0 %) 5) On page 6 paragraph 10.4 is indicated parameter Weight of 20 tablets instead of Average weight (as per provided specification for core tablet). Please correct.
3.2.Р.3.3 Производственный процесс ЛП и внутрипроизводственный контроль
3.2.Р.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates during FP manufacturing_REQUIRES RU1) For stage coating: limits for tests Appearance, Uniformity of weight and Friability do not correspond to those in specification for coated tablets. Also test Weight of 20 tablets is not included in specification. Questions for provided specifications drafts: In specification for lubricated blend: 1. Limit for test Blend uniformity (RSD: NMT 5.0 %) doesn’t correspond to that indicated in process validation report PVR-CEXH revision 00 (RSD: NMT 3.0 %). Also in specification the limit doesn’t indicated with range of values in mg. In specification for core tablet: 1. Limits for tests Average weight, hardness, thickness, length, width are correspond to those in validation protocol PVP-CEXH revision 00. Limits in validation report PVR-CEXH revision 00 are other. 2. Limit for test Uniformity of weight (±5 % of av.w.) doesn’t correspond to indicated in validation protocol PVP-CEXH revision 00 (±3 % of av.w.) and in validation report PVR-CEXH revision 00 (±4 % of av.w.) 3. Limit for test Assay doesn’t correspond to indicated in validation report and protocol. In draft of specification for coated tablet: 1. Limit for test Assay doesn’t correspond to that in process validation protocol and validation report
3.2.Р.3.4 Контроль критических стадий и промежуточной продукции при производстве ЛП
3.2.Р.3.5 FP manufacturing process validation_REQUIRES RU1) Please make corrections of the 3.2.P.1, 3.2.P.3.2, 3.2.P.3.3, 3.2.P.3.5 - must be written "Lactose monohydrate (Pharmatose DCL 15)" istead of "Lactose anhydrous (DCL15)". 2) Acceptance criteria on stages lubrication, compression and coating in validation report PVR-CEXH revision 00 don’t correspond to those indicated in validation protocol PVP-CEXH revision 00. (also see comments to 3.2.P.3.4) 3) Please provide justification of deviations in results of test Length for batch CEXH 0114 on stage compression and for batch CEXH 0115 on stages compression and film coating.
3.2.Р.3.5 Валидация производственного процесса ЛП

3.2.P.4 Quality control of FP excipients

3.2.P.4 Контроль качества вспомогательных веществ ЛП

3.2.Р.4.1 Specification of excipients (or info that specification is a part of Pharmacopeia)
3.2.Р.4.1 Спецификация вспомогательных веществ
3.2.Р.4.2 Analytical procedures for excipients (or Monographs from EP, USP, BP)
3.2.Р.4.2 Аналитические методики контроля вспомогательных веществ (или статьи из EP, BP, USP)
3.2.Р.4.3 Validation of Analytical Procedures for excipients_REQUIRES RU
3.2.Р.4.3 Валидация аналитических методик контроля вспомогательных веществДанный раздел не был подан при приведении 1000 мг. Вложить ПЗ - не требуется, так как все вещества фармакопейные.
3.2.Р.4.4 Justification of Specifications for excipients (or CoA for excipients)_REQUIRES RU
3.2.Р.4.4 Обоснование спецификации вспомогательных веществ (или сертификаты анализа)
3.2.Р.4.5 Excipients of Human or Animal Origin in the composition of FP_REQUIRES RU
3.2.Р.4.5 Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения в составе ЛП

3.2.P.5 Quality control of the FP

3.2.P.5 Контроль качества ЛП

3.2.Р.5.1 Specifications of the FP (Release and Shelf-Life)_REQUIRES RU1. As per approved Rus ND for Ranolazine 1000 mg it is necessary to add in specification for strength 500 mg, test Appearance - description of colour of transverse failure (color of tablet core and color of film coating). 2. Please confirm that colour of tablets 500 mg is just yellow. Colour of tablets 1000 mg is pale yellow. 3. In draft of specification (release) please add «CFU» in limit for TAMC
3.2.Р.5.1 Спецификация ЛП (на выпуск и на весь срок годности)
3.2.Р.5.2 Analytical Procedures for quality control of the FP_REQUIRES RU1. Test Dissolution: please verify pH value for buffer preparation «Adjust pH value to 5.0 ± 0.5 (?? or 0.05) using 6M ammonia solution». For strength 1000 mg pH is 5.0 ± 0.05 2. Test Related substances: please verify pH value for buffer preparation «Adjust pH value to 5.0 ± 0.5 (?? or 0.05) using 6M ammonia solution». For strength 1000 mg pH is 5.0 ± 0.05 3. Test Related substances: please specify type of detector. For strength 1000 mg it is UV detector 4. Test Related substances: it is a little bit difference in sequence of solutions against that in approved Rus ND for Ranolazine 1000 mg. 5. Test Assay: please verify pH value for buffer preparation «Adjust pH value to 5.0 ± 0.5 using 6M ammonia solution». For strength 1000 mg pH is 5.0 ± 0.05 6. Test Assay: it is a little bit difference in sequence of solutions against that in approved Rus ND for Ranolazine 1000 mg.
3.2.Р.5.2 Аналитические методики контроля качества ЛП
3.2.Р.5.3 Validation of Analytical Procedures FP_REQUIRES RU1. Please provide validation report of method Related substances (which is described in provided method). In provided validation report (protocol AMVP/RAZ-003) solution are prepared in different way (not as int the method Related substances). 2. Please provide validation report of method Residual solvents. 3. Please provide validation report of method Assay. In provided validation report AMVR/RAZ-001 is described other sample preparation 4. Please provide validation report of method Dissolution
3.2.Р.5.3 Валидация аналитических методик ЛП
3.2.Р.5.4 Batch Analyses of FP (not less than 3 batches)Also take into account comments to section 3.2.P.5.1. Please provide CoA for 3 batches in accordance with provided specification draft for release (changed limits for related substances, uniformity of dosage units, microbiological purity; added test residual solvents).
3.2.Р.5.4 Посерийный анализ ЛП (не менее 3-х серий)
3.2.Р.5.5 Characterization of impurities of the FP_REQUIRES RUPlease update the document. As limits for Related substances were changed.
3.2.Р.5.5 Характеристика примесей ЛП
3.2.Р.5.6 Justification of Specification(s) for FP_REQUIRES RUPlease provide justification of release and shelf-life specifications ofr FP 500 mg.
3.2.Р.5.6 Обоснование спецификации ЛП
3.2.Р.6 Reference Standards of the FP
3.2.Р.6 Стандартные образцы ЛПВ досье на 1000 мг не клали СО примеси Д Новых СО в методиках на 500 мг нет
3.2.P.8 Stability of the FP

3.2.P.8 Стабильность ЛП

3.2.Р.8.1 Stability summary for FP_REQUIRES RUplease provide section 3.2.P.8.1 in accordance with new 3.2.P.8.3
3.2.Р.8.1 Резюме испытаний стабильности ЛП
3.2.Р.8.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment_REQUIRES RUPlease provide
3.2.Р.8.2 Программа пострегистрационных испытаний стабильности и обязательства относительно изучения стабильности ЛП
3.2.Р.8.3 Stability data for FPplease provide accelerated and long-term stability data for 3 batches in accordance with provided draft of shelf-life specification. Provided stability report doesn't correspond to shelf-life specification.
3.2.Р.8.3 Стабильность ЛП

3.2.R Regional Information

3.2.R Региональная информация

3.2.R.2 Validation Master Plan of manufacturing process_REQUIRES RU
3.2.R.2 Валидационный мастер-план
3.3 Literature references used in the preparation of quality documents
3.3 Ссылка на литературный источник, использованный при подготовке документов по качеству

4 M MODULE ОТЧЕТЫ О ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

4.1 Table of Content of Module 4|Содержание модуля 4

4.2 Nonclinical study reports|Отчеты о доклинических исследованиях (ДИ)

4.2.1 Pharmacology (nonclinical)|Фармакология ДИ

4.2.1.1 Primary pharmacodynamics (nonclinical)|Первичная фармакодинамика ДИ
4.2.1.2 Secondary pharmacodynamics (nonclinical)|Вторичная фармакодинамика ДИ.
4.2.1.3 Safety Pharmacology (nonclinical)|Фармакологическая безопасность ДИ
4.2.1.4 Pharmacodynamics drug interactions|Отчет об исследовании фармакодинамических лекарственных взаимодействий

4.2.2 Pharmacokinetics (nonclinical)|Фармакокинетика ДИ

4.2.2.1 Analytical methods for pharmacokinetics studies (nonclinical) and validation reports|Аналитические методики исследования фармакокинетики ДИ и отчеты по валидации
4.2.2.1 Validation report of analytical method for pharmacokinetics studies|Отчет по валидации аналитической методики исследования фармакокинетики
4.2.2.2 Absorption (nonclinical)|Абсорбция ДИ
4.2.2.3 Distribution (nonclinical)|Распределение ДИ
4.2.2.4 Metabolism (nonclinical)|Метаболизм ДИ
4.2.2.5 Excretion (nonclinical)|Экскреция (выведение) ДИ
4.2.2.6 Pharmacokinetic drug interaction (nonclinical)|Фармакокинетические лекарственные взаимодействия ДИ
4.2.2.7 Other pharmacokinetic studies (other)|Фармакокинетические исследованиях (прочие) ДИ

4.2.3 Toxicology (nonclinical)|Токсикология ДИ

4.2.3.1 Single-dose toxicity (nonclinical)|Токсичность при однократном введении ДИ
4.2.3.2 Repeat-dose toxicity (nonclinical)|Токсичность при многократном введении ДИ
4.2.3.3.1 Genotoxicity study in vitro (nonclinical)|Исследование генотоксичности in vitro
4.2.3.3.2 Genotoxicity study in vivo (nonclinical)|Исследование генотоксичности in vivo

4.2.3.4 Carcinogenicity (nonclinical)|Канцерогенность ДИ

4.2.3.4.1 Report on long-term repeat-dose toxicity studies that were not included in repeat-dose toxicity reports (nonclinical)|Долговременные исследования токсичности при повторном (многократном) введении, которые не были включены в отчеты по токсичности при повторном (многократном) введении ДИ
4.2.3.4.2 Report on short-term repeat-dose toxicity studies that were not included in repeat-dose toxicity reports (nonclinical)|Кратковременные исследования токсичности при повторном (многократном) введении, которые не были включены в отчеты по токсичности при повторном (многократном) введении ДИ
4.2.3.4.3 Other carcinogenicity studies (nonclinical)|Другие исследования канцерогенности ДИ

4.2.3.5 Reproductive and ontogenetic toxicity (nonclinical)|Репродуктивная и онтогенетическая токсичность ДИ

4.2.3.5.1 Reproductive and ontogenetic toxicity (nonclinical)|Исследование репродуктивной и онтогенетической токсичности ДИ
4.2.3.5.2 Fertility and early embryonic development study (nonclinical)|Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития ДИ
4.2.3.5.3 Study of embryofetal, prenatal and postnatal development (nonclinical)|Исследование эмбриофетального, пренатального и постнатального развития ДИ
4.2.3.5.4 Study on immature offspring with follow-up (nonclinical)|Исследование на неполовозрелом потомстве с последующим наблюдением ДИ
4.2.3.6 Local intolerance (nonclinical)|Местная непереносимость ДИ
4.2.3.5 Other toxicological studies (nonclinical): antigenicity, immunotoxicity, study of the mechanism of action, drug dependence, metabolites, impurities, etc|Прочие токсикологические исследования ДИ: антигенность, иммунотоксичность, исследование механизма действия, лекарственная зависимость, метаболиты, примеси и др.
4.2.3.7.1 Antigenicity study report (nonclinical)|Отчет об исследованиях антигенности ДИ
4.2.3.7.2 Immunotoxicity study report (nonclinical)|Отчет об исследованиях иммунотоксичности ДТ
4.2.3.7.3 Mechanism of action study report (nonclinical)|Отчет об исследованиях механизма действия ДИ
4.2.3.7.4 Drug dependence study report (nonclinical)|Отчет об исследованиях лекарственной зависимости ДИ
4.2.3.7.5 Toxicity study of metabolites (nonclinical)|Отчет о токсических исследованиях метаболитов ДИ
4.2.3.7.6 Toxicity studies of impurities|Отчет о токсикологических исследованиях примесей
4.2.3.7.7 Other toxicological studies (nonclinical)|Другие токсикологические исследования ДИ
4.3 Copies of used literary sources|Копии использованных литературных источников

5 M MODULE ОТЧЕТЫ О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

5.1 Table of contents of Module 5|Содержание модуля 5
5.2 Tabular listing of all clinical studies|Перечень всех клинических исследований (испытаний) в виде таблицы

5.3.1 Reports of biopharmaceutic studies|Отчеты о биофармацевтических исследованиях

5.3.1.1 Bioavailability study report|Отчет об исследовании биодоступности
5.3.1.2 Comparative bioavailability study report|I. Отчет об исследовании сравнительной биодоступности
5.3.1.2 Comparative bioequivalence study report|II. Отчет об исследовании биоэквивалентностиReqiured: biowaiver results for additional dosage 500 mg
5.3.1.3 In vitro-in vivo correlation study report|Отчет об исследовании корреляции in vivo - in vitro
5.3.1.4 Report of bioanalytical method|I. Описание биоаналитической методики
5.3.1.4 Description of the analytical method for clinical studies|II. Описание аналитической методики для клинических исследований

5.3.2 Pharmacokinetic Study Reports Using Human Biomaterials|Отчеты о фармакокинетических исследованиях с использованием биоматериалов человека

5.3.2.1 Report on the study of binding of active substance to plasma proteins|Отчет об исследовании связывания активного вещества с белками плазмы
5.3.2.2 Report of hepatic metabolism and drug interaction study|Отчет об исследовании метаболизма в печени и взаимодействия активного вещества
5.3.2.3 Report of study using other human biomaterials|Отчет об исследовании с использованием других биоматериалов, полученных от человека

5.3.3 Reports of human pharmacokinetic studies|Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека

5.3.3.1 Healthy subject pharmacokinetic and initial tolerability study report|Отчет об исследовании фармакокинетики у здоровых добровольцев и первичной переносимости
5.3.3.2 Patient pharmacokinetic and initial tolerability study report|Отчет об исследовании фармакокинетики у пациентов и первичной переносимости
5.3.3.3 Body intrinsic factor pharmacokinetic study report|Отчет о влиянии внутренних факторов организма на фармакокинетику
5.3.3.4 Body extrinsic factor pharmacokinetic study report|Отчет о влиянии внешних факторов организма на фармакокинетику
5.3.3.4 Report on the study of the pharmacokinetic interaction of the active substance with other drugs or substances|Отчет об изучении фармакокинетического взаимодействия активного вещества с другими лекарственными препаратами или веществами
5.3.3.5 Population pharmacokinetic study report|Отчет об исследовании популяционной фармакокинетики

5.3.4 Reports of human pharmacodynamics studies|Отчеты о фармакодинамических исследованиях у человека

5.3.4.1 Confirmation of the correlation between pharmacodynamic action and efficacy in healthy volunteers|I. Подтверждение корреляции фармакодинамического действия и эффективности у здоровых добровольцев
5.3.4.1 Description of pharmacodynamic action not associated with efficacy in healthy volunteers|II. Описание фармакодинамического действия, не связанного с эффективностью у здоровых добровольцев
5.3.4.1 Description of the study of the simultaneous use of the registered pharmaceutical product together with other pharmaceutical products, which determines the possible change in the pharmacological action in healthy volunteers|III. Описание исследования одновременного применения регистрируемого лекарственного препарата вместе с другими лекарственными препаратами, определяющего возможное изменение фармакологического действия у здоровых добровольцев
5.3.4.1 Report on the study of the pharmacodynamic interaction of an active substance with other pharmaceutical products or substances in healthy volunteers|IV. Отчет об изучении фармакодинамического взаимодействия активного вещества с другими лекарственными препаратами или веществами у здоровых добровольцев
5.3.4.2 Confirmation of the correlation of pharmacodynamic action and efficacy in patients|Подтверждение корреляции фармакодинамического действия и эффективности у пациентов
5.3.4.2 Description of pharmacodynamic action not related to efficacy in patients|Описание фармакодинамического действия, не связанного с эффективностью у пациентов
5.3.4.2 Description of the study of the simultaneous use of the registered pharmaceutical product together with other pharmaceutical products, which determines the possible change in the pharmacological action in patients|Описание исследования одновременного применения регистрируемого лекарственного препарата вместе с другими лекарственными препаратами, определяющего возможное изменение фармакологического действия у пациентов
5.3.4.2 Report on the study of the pharmacodynamic interaction of an active substance with other pharmaceutical products or substances in patients|Отчет об изучении фармакодинамического взаимодействия активного вещества с другими лекарственными препаратами или веществами у пациентов

5.3.5 Reports of efficacy and safety studies|Отчеты об исследовании эффективности и безопасности

5.3.5.1 Study reports of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication|I. Отчет (исследование) о контролируемых клинических исследованиях относительно подтверждения заявленных показаний к применению
5.3.5.1 Study protocol regarding confirmation of the clamed indications for use|II. Протокол исследования относительно подтверждения заявленных показаний к применению
5.3.5.1 Description of the final safety assessment in relation to possible areas of use of the pharmaceutical product|III. Описание итоговой оценки безопасности в отношении возможных областей применения лекарственного препарата
5.3.5.2 Study report of uncontrolled clinical studies|Отчет о неконтролируемых клинических исследованиях
5.3.5.3 Data analysis report for multiple studies|Отчет об анализах данных по нескольким исследованиям
5.3.5.4 Other clinical study report|Отчет о других клинических исследованиях
5.3.6 Reports of postmarketing experience|Отчет о пострегистрационном опыте применения
5.3.7 Individual registration card of the patient|I. Индивидуальная регистрационная карта пациента
5.3.7 List of patients who participated in the clinical study|II. Перечень пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании
5.4 Reference to the literary source used in clinical studies|Ссылка на литературный источник, использованный при проведении клинических исследований